קריזנליזומב למניעה של התקפי כאב באנמיה חרמשית


רקע
הגברת הביטוי של P-סלקטין בתאים וטסיות אנדותליים תורמת לקשרים בין תאיים שמעורבים בפתוגנזה של כאב וואסואוקלוסיבי והתקפי כאב הקשורים לאנמיה חרמשית. המחקר הנוכחי מדווח על בדיקה של הבטיחות והיעילות של קריזנליזומב כנגד הדבקת מולקולת הP-סלקטין בקרב מטופלים באנמיה חרמשית.

שיטת המחקר
נערך ניסוי קליני בשלב II. המחקר נערך בסמיות כפולה, במדגם הסתברותי אקראי. המדגם התחלק לשלוש קבוצות: קבוצת  קריזנליזומב נמוך (2.5 מ"ג לכל ק"ג של משקל הגוף), קבוצת קריזנליזומב גבוה (5.0 מ"ג לכל ק"ג של משקל הגוף), או פלסבו, בהזרקה לוריד 14 פעמים במשך 52 שבועות. המדגם כלל גם מטופלים שמקבלים במקביל הידרוקסיאוריאה וגם מטופלים שאינם מקבלים הידרוקסיאוריאה.
נקודת הסיום המחקרית העיקרית הייתה השיעור השנתי של התקפי כאבים הקשורים לאנמיה חרמשית בקרב מקבלי הקריזנליזומב הגבוה לעומת מקבלי הפלסבו. בנוסף נבדקו גם שיעור ימי האשפוז השנתי, הזמנים עד להתקף הראשון והשני, השיעור השנתי של התקפים לא מסובכים (שהוגדרו כהתקפים שאינם תסמונת חזה אקוטית, סקווסטרציית כבד או טחול, או פריאפיזם), תסמונת חזה אקוטית, ותוצאות שדווחו על ידי המטופלים.

תוצאות
בסך הכל 198 מטופלים עברו רנדומיזציה ב-60 אתרים. השיעור החציוני של התקפים לשנה היה 1.63 בקבוצת קריזנליזומב גבוה לעומת שיעור חציוני של 2.98 התקפים לשנה בקבוצת פלסבו, כלומר שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך ב-45.3% בקרב קבוצת הקריזנליזומב הגבוה, במובהקות ברמה של 1%).
משך הזמן החציוני עד ההתקף הראשון היה ארוך יותר באופן מובהק בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת קבוצת הפלסבו: 4.07 חודשים בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת 1.38 חודשים קבוצת הפלסבו, ברמת מובהקות של 0.1%. משך הזמן החציוני עד להתקף השני היה גם הוא ארוך יותר בקרב קבוצת הקריזנליזומב הגבוה, ועמד על 10.32 חודשים, לעומת 5.09 חודשים בקבוצת הפלסבו, ברמת מובהקות של 2%.
השיעור השנתי החציוני של ההתקפים הלא מסובכים היה 1.08 בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה, בהשוואה לשיעור שנתי חציוני של 2.91 התקפים לא מסובכים בקרב קבוצת הפלסבו. הנתונים מעידים על שיעור שנתי נמוך ב-62.9% בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת קבוצת הפלסבו, ברמת מובהקות של 2%.
בפילוח על פי משתמשי הידרוקסיאוריאה, שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך יותר ב-32.1% בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת קבוצת הפלסבו בקרב מטופלים שקיבלו הידרוקסיאוריאה, וב-50.0% בקרב מטופלים שלא קיבלו הידרוקסיאוריאה.
בפילוח לפי גנוטיפים, שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך יותר ב-34.6% בקבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת קבוצת הפלסבו בקרב מטופלים בעלי גנוטיפ HbSS, וב-50.5% בקרב מטופלים עם גנוטיפים אחרים.
לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות במרקרים של המוליזה.
תופעות לוואי שארעו אצל 10% או יותר מהמטופלים באחת מקבוצות הטיפול, וארעו אצל מטופלים אלה בתדירות גבוהה לפחות פי-2 לעומת קבוצת הפלסבו היו: כאבי פרקים, שלשול, גרד, הקאות, וכאבים בחזה.

דיון
למרות ההבנה הגוברת והולכת של הפיזיופתולוגיה של האנמיה החרמשית, הטיפול במחלה והתקפי הכאבים הכרוכים בה עדיין מוגבל. הידרוקסיאוריאה משפיעה באופן מובהק על המחלה, אבל היא לא מונעת את ההתקפים אותם חווים החולים. במחקר הנוכחי נמצא כי טיפול בקריזנליזומב מקטין את תדירות התקפי הכאב ומגדיל את משך הזמן עד ההתקף הראשון והשני. עם זאת, כיוון שלא נמצא הבדל מובהק בין הקבוצות במרקרים של המוליזה, התוצאות מציעות שהיתרונות הקליניים שנובעים מעיכוב ה-P-סלקטין אינן מערבות ירידה בהמוליזה.

מסקנות
בקרב מטופלים בעלי אנמיה חרמשית, טיפול באמצעות קריזנליזומב הביא לשיעורים נמוכים באופן מובהק של התקפי כאב הקשורים לאנמיה חרמשית לעומת מטופלים שקיבלו פלסבו, בשכיחות נמוכה של תופעות לוואי. שיעורי ההתקפים הנמוכים יותר בקרב קבוצת הקריזנליזומב הגבוה לעומת קבוצת הפלסבו נרשמו ללא קשר לשימוש או אי שימוש של המטופלים הידרוקסיאוריאה, וללא קשר לגנוטיפ של אנמיה חרמשית.

מקור

Ataga, K. I., Kutlar, A., Kanter, J., Liles, D., Cancado, R., Friedrisch, J., … & Gualandro, S. (2016). Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. New England Journal of Medicine, 376, 429-439.